El punto de partida: tres hormonas intestinales y pancreáticas
El GLP-1 y el GIP son incretinas, hormonas que el intestino libera tras la ingesta y que potencian la secreción de insulina cuando la glucosa está elevada. El glucagón, producido por las células alfa del páncreas, tiene un papel casi opuesto en ayunas: moviliza glucosa desde el hígado. Los tres actúan sobre receptores de la familia B de los receptores acoplados a proteínas G, estructuralmente muy cercanos entre sí.
Esa cercanía es lo que hace posible diseñar un solo ligando capaz de unirse a los tres. En la caracterización publicada en Cell Metabolism, el equipo de Coskun describió in vitro una actividad equilibrada en los receptores de glucagón y GLP-1 y una actividad mayor en el de GIP. Los laboratorios que replican estos ensayos de señalización suelen trabajar con péptido liofilizado, como la retatrutida de calidad analítica que ofrece Peptides EU, y miden la respuesta a través del AMP cíclico intracelular.
Qué aporta cada receptor
| Receptor | Tejidos donde abunda | Papel que se le atribuye en los modelos |
|---|---|---|
| GLP-1R | Células beta, tronco encefálico, hipotálamo, tubo digestivo | Secreción de insulina dependiente de glucosa, vaciamiento gástrico más lento, señales de saciedad |
| GIPR | Células beta, tejido adiposo, sistema nervioso central | Refuerzo de la respuesta insulínica; posible modulación de la tolerancia gastrointestinal |
| GCGR | Hígado, riñón | Movilización de glucosa y lípidos hepáticos, aumento del gasto energético en roedores |
En ratones obesos, la combinación produjo una pérdida de peso mayor que la atribuible solo a la reducción de la ingesta: según los autores, el componente glucagónico añadía un incremento del gasto energético. La traducción de ese hallazgo a humanos es uno de los interrogantes que los ensayos clínicos intentan resolver.
El papel del glucagón, reinterpretado
Incluir un agonista del glucagón en un compuesto pensado para el metabolismo parecía contradictorio: el glucagón eleva la glucemia. La hipótesis de trabajo es que el efecto insulinotrópico de las dos incretinas compensa ese empuje hiperglucemiante, mientras que la acción hepática del glucagón favorece la oxidación de ácidos grasos. Por eso el ensayo de fase 2a en esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD) despertó tanta atención: el hígado es precisamente el órgano con más receptores de glucagón.
Farmacocinética en pocas líneas
La cadena lleva un ácido graso de 20 carbonos unido mediante un espaciador, igual que otros análogos de acción prolongada. Al fijarse a la albúmina, el péptido escapa en parte de la filtración renal y de la degradación enzimática. En la fase 1b se observó una farmacocinética proporcional a la dosis y una semivida de unos seis días.
Las potencias relativas medidas en células dependen de la línea celular, la densidad de receptores y la lectura empleada. Compara siempre valores obtenidos con el mismo protocolo.
Lo que aún no se sabe
- Qué proporción del efecto en humanos se debe a cada receptor por separado.
- Cómo se comporta la señalización a largo plazo, incluida la internalización de receptores.
- Si el componente glucagónico tiene consecuencias propias sobre el músculo o el hueso, algo que los ensayos de fase 3 vigilan.
Fuentes citadas
- Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247. PMID 35985340
- Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b trial. Lancet. 2022;400:1869-1881. PMID 36354040
- Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024;30:2037-2048. PMID 38858523